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L’insufficienza ventricolare sinistra è la principale causa di insufficienza cardiaca grave. Con l'avvento di supporti circolatori meccanici durevoli e affidabili ( MCS ), i dispositivi di assistenza ventricolare sinistra ( LVAD ) sono diventati una vera e propria alternativa al trapianto.
Gli outcome nei pazienti supportati da LVAD hanno continuato a migliorare costantemente nel tempo grazie a un miglioramento del design del dispositivo, della selezione dei pazienti, e delle cure postoperatorie.

La popolazione target della tecnologia è rappresentata da pazienti con scompenso cardiaco in fase terminale stadio D della classificazione ABCD della American College of Cardiology / American Heart Association [ ACC/ AHA ], e classe III-IV della classificazione funzionale New York Heart Association ( NYHA ).
Il crescente utilizzo di LVAD migliora l'assegnazione dei trapianti alleviando la carenza di donatori.

Obiettivo

L’obiettivo di questo report è stato quello di valutare quale sia l'effetto di utilizzare un LVAD in aggiunta alla GDMT ( comprese Cardiac Resynchronization Therapy Defibrillator CRT, implantable cardioverter-defibrillator ICD and Cardiac Resynchronization Therapy Defibrillator CRT-D ) in pazienti adulti con insufficienza cardiaca in stadio terminale che non sono immediatamente eleggibili per il trapianto cardiaco ( bridge to transplantation o destination therapy ) a causa di patologie concomitanti ( irreversibili o non immediatamente reversibili ).

Risultati & Discussione

Problema sanitario ed uso corrente della tecnologia ( CUR ) - I dati relativi alle dimissioni ospedaliere per procedure VAD ( dispositivo di assistenza ventricolare ) in Italia mostrano che il 81% e il 87% ( anni 2012 e 2013 ) delle procedure vengono eseguite sui maschi e più del 84% ( per il 2012 ) e il 94% ( 2013 ) dei casi hanno riguardato pazienti tra i 25 e i 74 anni.
Il numero totale di Centri ( presenti in 13 su 20 Regioni ) che hanno impiantato VAD, è stato rispettivamente di 24 e di 22 per il 2012 e il 2013, con in testa la Regione Lombardia con il più alto volume di impianti VAD seguita dal Veneto e dal Lazio. In queste tre Regioni è stato eseguito il 65% degli impianti VAD nel 2012 e il 71% nel 2013 ( tutti classificati con il codice DRG 103 ).

Descrizione e caratteristiche della tecnologia ( TEC ) - La valutazione si è concentrata sui dispositivi di seconda e terza generazione e sui dispositivi più utilizzati in Italia. In particolare sui seguenti dispositivi: INCOR ( Berlin Heat GmbH ), HVAD ( HeartWare Inc ), Jarvik 2000 FLOWMAKER ( Jarvik Heart Inc ), HeartAssist5 ( ReliantHeart Inc ), HeartMate II LVAD ( Thoratec Corporation ).

Efficacia clinica e sicurezza ( EFF-SAF ) - Nel rapporto sono stati inclusi e riassunti i risultati di due revisioni sistematiche e due report di HTA sulla efficacia e sulla sicurezza di utilizzo di LVAD per i pazienti con insufficienza cardiaca.
Ulteriori due studi sperimentali ( di cui uno solo randomizzato ) sono stati inclusi e hanno mostrato un consistente miglioramento nella sopravvivenza generale ad 1 anno e della qualità di vita a favore dei pazienti che hanno ricevuto LVAD. Tuttavia, nessuno dei due studi era privo di bias di selezione e la dimensione complessiva del campione era limitata. Inoltre, il principale limite degli studi sperimentali era la mancanza di controlli.
L'effetto positivo di supporto LVAD in stadio terminale dell’insufficienza cardiaca è a favore della sopravvivenza anche se la qualità delle prove è bassa e il verificarsi di eventi avversi importanti deve essere considerato con attenzione nella selezione dei pazienti.

Costi e valutazione economica ( ECO ) - La valutazione di questa dimensione è stata effettuata mediante revisione sistematica della letteratura scientifica italiana e internazionale pubblicata, al fine di identificare e analizzare gli studi economici sull’utilizzo degli LVAD in aggiunta alla terapia medica ( inclusi CRT, ICD e CRT-D ) in base alla popolazione target definita nel presente report. Sono state incluse tutte le tipologie di analisi economica che hanno valutato gli LVAD in aggiunta alla terapia medica comparati con la sola terapia medica. Sono stai inclusi, estratti e analizzati in maniera narrativa sei studi: 5 valutazioni economiche complete e 1 analisi dei costi.
Tutti gli studi hanno comparato i LVAD a flusso continuo con la terapia medica ( anche se chiamati in maniera differente all’interno degli studi ) e sono: 1 studio di analisi del costi [ Mishra et al, 2012 ], 2 analisi di costo-efficacia [ Sutcliffe et al, 2013; Long et al, 2014 ], 1 analisi di costo-utilità [ Neyt et al, 2013 ] e due studi che hanno condotto sia una analisi di costo utilità che di costo-efficacia [ Moreno et al, 2012; Rogers et al, 2012 ].
In tutte le valutazioni economiche il gruppo di pazienti con impianto di LVAD ha avuto sia benefici che costi medi superiori al gruppo di pazienti con la sola terapia medica, per tutti gli orizzonti temporali considerati.
I risultati economici sono stati espressi come tasso incrementale di costo-efficacia ( ICER ) per anni di vita e QALY in tutte le 5 valutazioni economiche complete incluse. Nei due studi che hanno valutato l’utilizzo degli LVAD come ponte al trapianto il valore dell’ICER varia:

 da £219.705 ( $351.528 ) a £124.066 ( $198.506 ) per anni di vita a sei mesi e 18 mesi rispettivamente e da £258.922 ( $414.275 ) a £133.860 ( $214.176 ) per QALY per gli stessi orizzonti temporali [ Moreno et al, 2012 ];

 da £117.278 ( a 3 anni ) a £46.322 ( 50 anni / per tutta la vita ) per anni di vita e da £122.730 ( a 3 anni ) a £55.173 ( 50 anni / per tutta la vita ) per QALY [ Sutcliffe et al, 2013 ].

Le analisi economiche che hanno valutato l’uso dei LVAD nei pazienti ineleggibili al trapianto hanno mostrato che gli ICER per anni di vita guadagnati e per QALY sono pari rispettivamente a:

 $167.208 [ Rogers et al, 2012 ], €94.100 [ Neyt et al, 2013 ] e $131.800 [ Long et al, 2014 ] e

 $198.184 [ Rogers et al, 2012 ], €107.600 [ Neyt et al, 2013 ] e $201.600 [ Long et al, 2014 ].
In base alle conoscenze l’unico lavoro italiano riportante costi per impianto LVAD è stato condotto all’interno del progetto nazionale del Centro Nazionale Trapianti ( CNT ) – Istituto superiore di Sanità ( Grave insufficienza d’organo-Cuore ) al quale Agenas ha partecipato conducendo una revisione sistematica degli studi economici sui LVAD.

Il case-study all’interno del report LVAD: tecnologia, efficacia, sicurezza, analisi economica e fabbisogno nazionale è una analisi di micro-costing condotta nel 2012 e ha previsto la rilevazione dei costi in due ospedali italiani di due Regioni ( Veneto e Lombardia ).
L’analisi di micro-costing è stata costruita utilizzando il metodo del costo pieno, comprendendo sia i costi della procedura che i costi indiretti.
Sono stati considerati i dati relativi alla casistica dei due ospedali; i costi diretti; i costi della diagnosi per i ricoveri attribuiti ai DRG 103, 525, 541 ( ICD9-CM 3741, 3762, 3765, 3766 ).
I costi diretti e indiretti sono stati misurati considerando la prospettiva dell’azienda ospedaliera per la sola procedura di impianto LVAD, escludendo quindi la fase di valutazione pre-impianto e il follow up.

I risultati della revisione sistematica hanno evidenziato che in base alle soglie della disponibilità a pagare ( WTP – willingness to pay ) adottate, i LVAD a flusso continuo non sono costo efficaci comparati con la terapia medica.

E' stato inoltre rilevato che i LVAD sono sensibili a: aumenti nella qualità della vita ( QoL – Quality of Life ) dovuti al progresso tecnologico e/o alla riduzione della complicanze; una più lunga durata del follow-up; misure di abilità funzionale, riduzione del costo del dispositivo, sopravvivenza dei pazienti a lungo termine; riduzione delle complicanze e degli eventi avversi.

Ciononostante, i LVAD a flusso continuo rappresentano una tecnologia promettente considerando la sempre più ridotta disponibilità di donatori di cuori; l’aumento della sopravvivenza che raggiunge tassi simili a quelli del trapianto di cuore [ Long et al, 2014; Sutcliffe et al, 2013 ]; il miglioramento della qualità di vita dei pazienti che altrimenti non potrebbero condurre le attività quotidiane; l’innovazione della tecnologia che porta a una riduzione delle infezioni e delle complicanze ( ad esempio un guasto / fallimento del dispositivo ).
Inoltre, progressi tecnologici dei dispositivi e la curva di apprendimento dei professionisti sanitari sembrerebbero determinare un miglioramento della costo-efficacia; Rogers et al, 2012 hanno mostrato che la seconda generazione dei dispositivi aumenta la probabilità che i dispositivi di assistenza ventricolare siano costo-efficaci.

L’analisi di micro-costing condotta nei due centri ha mostrato che il primo ospedale ha un costo medio totale per procedura di impianto LVAD pari a €165.350 e un rimborso medio pari a €59.417 mentre il secondo ospedale ha un costo medio totale di €216.070 con un rimborso medio di €54.427.
Pertanto i due Centri coinvolti nell’analisi soffrirebbero di una perdita finanziaria per ogni procedura di impianto LVAD poiché il rimborso risulta non essere sufficiente a coprire i costi totali sostenuti per la procedura di impianto di LVAD.
Dal 2014 in associazione al codice di intervento ICD9CM 37.66 Inserzione di sistema di assistenza cardiaca impiantabile, la Regione Lombardia riconosce ad alcune strutture una tariffa sostitutiva pari a €125.900 ( DGR2313/2014 ), mentre la Regione Veneto eroga un rimborso aggiuntivo di €91.000 al DRG 103 Trapianto di cuore o impianto di sistema di assistenza cardiaca ( DGR 2310/2014 ).

Aspetti organizzativi ( ORG ) - La valutazione della dimensione organizzativa ha preso avvio dall’analisi del report italiano Documento di Indirizzo del Gruppo Nazionale sulle Gravi Insufficienze d’Organo – LVAD approvato dalla Conferenza Nazionale Stato – Regioni e Province Autonome il 2 Luglio 2015.
La finalità di tale valutazione era di indagare i cambiamenti nei processi di lavoro; le modalità di comunicazione necessarie all’interno e tra le diverse organizzazioni che utilizzano gli LVAD a lungo termine; la formazione del personale coinvolto nell’utilizzo del LVAD a lungo termine.
Inoltre, sono state condotte delle ricerche nei siti web dei centri di trapianto di cuore e delle cardiochirurgie non sedi di trapianto che hanno partecipato al progetto nazionale Grave insufficienza d’organo – Cuore, per raccogliere informazioni sulle procedure organizzative e sui percorsi di cura, definiti ed adottati negli stessi Centri, inerenti l’impianto dei LVAD.
E’ stato elaborato un questionario ad hoc, inviato ai produttori della tecnologia LVAD nel mese di maggio 2015, con l’intento di raccogliere anche informazioni e dati sulle conseguenze di natura organizzativa della procedura di impianto degli LVAD.
Infine, sono stati analizzati gli studi pubblicati, risultanti dalla ricerca sistematica economica, per selezionare quelli in cui fossero stati indagati gli aspetti organizzativi.
In base a quanto riportato nel Documento di Indirizzo del Gruppo Nazionale sulle Gravi Insufficienze d’Organo – LVAD, la complessità della tecnologia LVAD è determinata dall’insieme di diversi elementi comprendenti: la gravità dei pazienti trattati; la necessità di sviluppare una competenza specifica; l’interazione con la lista di attesa per il trapianto cardiaco; il rischio di complicanze per l’intera vita del paziente; le difficoltà psicologiche vissute dai pazienti con un LVAD; i costi elevati della procedura e della gestione a lungo termine. Ne consegue che l’attività di impianto dei LVAD deve essere svolta in Centri esperti dotati di un’elevata competenza specifica in quanto Centri con programma di trapianto cardiaco o Centri con un considerevole volume di attività di impianto degli LVAD. Tali Centri esperti ( Centri MCS ) – dotati di una previa specifica autorizzazione regionale da rinnovare periodicamente - devono soddisfare i requisiti definiti e riportati nel Documento di Indirizzo del Gruppo Nazionale sulle Gravi Insufficienze d’Organo – LVAD. In particolare, il Centro MCS deve essere dotato: di un programma integrato medicochirurgico per il trattamento dell’insufficienza cardiaca avanzata, per garantire un’assistenza integrata al paziente con LVAD; di competenze cardiochirurgiche, cardiologiche, anestesiologiche, interventistiche ed infermieristiche per la gestione appropriate del paziente con LVAD; di un team multidisciplinare idoneo a fornire assistenza integrata e la cui composizione e responsabilità siano chiaramente definite all’interno di protocolli / procedure locali; tecnologie e competenze idonee per la diagnosi ed il trattamento delle diverse complicanze, anche di natura psicologica; un sistema per la consulenza telefonica e per l’assistenza specialistica in ospedale in emergenza, attivo 24 ore; una rete per il referral dei pazienti e un protocollo di valutazione dell’indicazione, delle controindicazioni e dei fattori di rischio coerentemente con le linee guida internazionali e le disposizioni locali; dati di follow up a tempo indeterminato di tutta la casistica trattata ( almeno negli ultimi 5 anni ); conferimento dei dati in un registro multicentrico secondo i criteri regionali e nazionali stabiliti.
Analogamente, a livello macro, il Centro MSC dovrebbe comunicare ed essere integrato con le altre organizzazioni / professionisti coinvolti nella gestione del paziente a tutti i diversi livelli di cura. Infatti il Documento di Indirizzo del Gruppo Nazionale sulle Gravi Insufficienze d’Organo – LVAD stabilisce che si debba sviluppare sul territorio nazionale una rete di competenze e comunicazioni per il follow up routinario e per il primo approccio alle emergenze.
Inoltre il/le protocollo/procedure locali devono definire: la comunicazione delle dimissioni e delle raccomandazioni pertinenti alle ASL, ai servizi di emergenza, ai fornitori di energia elettrica ecc.; le modalità di formazione continua e di verifica di competenza del personale medico ed infermieristico che fornisce l’assistenza, sia all’interno che all’esterno ( es. strutture riabilitative esterne, assistenza domiciliare ).
Sulla base delle informazioni fornite da tre produttori che hanno compilato il questionario, tutti i professionisti, pazienti e caregiver vengono istruiti, riguardo l’utilizzo della tecnologia, e/o per la gestione e la cura dei pazienti con LVAD, dagli stessi produttori / distributori.
Due produttori, inoltre, hanno affermato di fornire un consulente tecnico esperto ( del distributore ) per l’intera durata del supporto o come supporto ai chirurghi durante l’impianto della tecnologia.

Aspetti regolatori ( REG ) - In Italia i sistemi LVAD registrati nel Repertorio dei dispositivi medici ( RDM ), classificati secondo la Classificazione nazionale ( CND ) nella classe J010301 – Sistemi di Assistenza Ventricolare sono 5, tutti con marchio CE ( Comunità Europea ) e 2 con approvazione FDA ( Food and Drug Administration - USA ).

Conclusioni

La tecnologia sta rapidamente evolvendo e rappresenta oggi l’unica alternativa nei pazienti in cui il trapianto non è temporaneamente o definitivamente possibile.
L'effetto positivo di supporto del dispositivo di assistenza ventricolare sinistra nell’ insufficienza cardiaca in stadio terminale è a favore della sopravvivenza, anche se la qualità delle evidenze è bassa e il verificarsi di eventi avversi importanti deve essere considerato con attenzione nella selezione dei pazienti.
La valutazione economica e di costo ha valutato tutte le informazioni economiche degli impianti LVAD rispetto a MMT utilizzando una revisione sistematica e una analisi microcosting, eseguita in due ospedali italiani in due regioni ( Veneto e Lombardia ).
Questa revisione sistematica ha prodotto informazioni limitate sul rapporto costo-efficacia di LVAD rispetto alla MMT.
Studi per raccogliere ulteriori informazioni sulla costo-efficacia di LVAD procedura di impianto e l'iter pre-impianto e la gestione del paziente LVAD durante il follow-up sono necessari.
LVAD è una tecnologia complessa, il cui utilizzo richiede non solo ingenti quantità di risorse umane, tecnologiche, organizzative ed infrastrutturali, ma anche una azione organizzativa coordinata ed impegnativa per assicurare il governo appropriato dell’attività di impianto. Tale attività dovrebbe essere realizzata in Centri esperti, evitandone la parcellizzazione che risulterebbe a detrimento dei risultati.
Nel contesto italiano finora non ci sono dati sufficienti per la valutazione economica sui LVAD rispetto alla MMT. Sono necessari una valutazione economica completa e un'analisi di impatto economico sui LVAD sulla base di dati raccolti da più Centri italiani.
Il codice ICD9-CM 37.66 ( Inserimento del cuore impiantabile sistema di assistenza ) non è specifico per LVAD impiantabile e pertanto non consente una rilevazione puntuale della sola procedura LVAD.

Raccomandazioni

Sono necessari ulteriori studi con raccolta di dati standardizzata per questa tecnologia in rapida evoluzione in quanto l'evidenza disponibile è di qualità bassa.
Inoltre è improbabile che vi possano essere veri studi randomizzati per questa tecnologia. Pertanto registri obbligatori, aggiornati e controllati possono sopperire a questa mancanza.
L'effetto positivo dei dispositivi di assistenza ventricolare sinistra nell’insufficienza cardiaca in stadio terminale a favore della sopravvivenza e il verificarsi di eventi avversi importanti devono essere considerati con attenzione nella selezione dei pazienti.
Sono necessari studi che considerino non solo la procedura di impianto, ma anche l'iter di preimpianto e gestione dei pazienti LVAD durante il follow-up per raccogliere ulteriori informazioni sulla costo-efficacia dei LVAD.
L’attività di impianto degli LVAD dovrebbe essere svolta in Centri esperti in grado di soddisfare requisiti rigorosi secondo quanto stabilito nel Documento di Indirizzo del Gruppo Nazionale sulle Gravi Insufficienze d’Organo – LVAD; requisiti descritti nel capitolo relativo alla dimensione organizzativa. ( Xagena )

Fonte: Agenas, 2015

Xagena_Farmacia_HTA_2015